杨先碧
包括人体在内的各种生命体内都有一套完备的免疫系统，它是生命体抵御外敌入侵的重要防线。如果免疫系统不给力或被攻破，那我们的身体就会出现各种各样的病症，甚至面临死亡的威胁。美国科学家詹姆斯·艾利森和日本科学家本庶佑找到了免疫系统被肿瘤细胞攻击时不给力的原因，并提出了相应的解决办法，帮助癌症患者增强抗癌的免疫活力，他们因此获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。
抗癌尖兵遭遇捆绑近百年来，癌症成为人类最害怕的疾病，攻克癌症也成为无数科学家和医学人士殚精竭虑、孜孜以求的目标。各路人马纷纷上阵，各种方法层出不穷，但大多数方法都在癌症强大的防御面前溃不成军。近年来，科学家意识到，无论是药物治疗还是放射治疗，都是治标不治本的方法，许多癌症暂时被治好后又多次复发。那么，治本的方法又是是什么呢？那就是提高我们自身的免疫能力，让我们体内的免疫系统来对抗癌症。
人们之所以会患癌症，那是因为体内出现了由癌细胞构成的恶性肿瘤。癌细胞是个坏家伙，但其实，它们曾经也是健康的，由于遭受了各种刺激后“变坏”了。癌细胞不但没有正常的生理机能，还挤占体内健康细胞的生存空间。癌细胞比健康细胞的分化要快得多，生长会加速并失去控制，甚至向身体其他部位转移，最终导致人体因为出现单个或多个关键器官衰竭而死亡。
我们不是还有对付坏家伙的免疫系统吗？免疫系统的基本属性是区分“自我”和“非自我”的能力，这样入侵的病原体和其他危险性毒素就可以被攻击和消除。免疫系统每天都在帮助我们对付大量的危险因素，包括那些已经发生异变的癌细胞，不少癌细胞被它们扼杀在摇篮之中，这一过程被称为“癌症免疫监视”。
科学家曾经认为癌细胞很凶猛，免疫系统会因斗不过它们而溃败。尤其是对于那些免疫系统较弱的人来说，分癌细胞可逃脱监视并开始快速增殖，最终导致癌症发生。事实上，科学家后来还发现，癌细胞不但很凶猛，还很狡猾。一些癌细胞还会在一些特殊的化学物质掩护和协助下大举进攻。这些化学物质像强力胶水那样粘在免疫细胞上，让免疫系统内的抗癌“尖兵”（T细胞、白细胞等）如同遭受捆绑一样动弹不得，它们被分子生物学家称为免疫负调控因子。
也有不少人把免疫系统比作一辆汽车，触发全面免疫反应的蛋白质就是油门，而抑制免疫反应的蛋白质就是刹车。科学家要做的事情，就是适当加大免疫系统的油门，并在需要的时候松开免疫系统的刹车。
发现癌细胞的“帮凶”20世纪60年代，研究人员从胸腺中鉴定出一类免疫细胞，命名为“T细胞”，后来证实这些T细胞负责对癌细胞的监视和杀伤。T细胞是一种淋巴细胞，来源于骨髓的多能干细胞。在人体胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能干细胞或前T细胞迁移到胸腺内，在胸腺激素的诱导下分化成熟，成为具有免疫活性的T細胞。
成熟的T细胞经血流分布至外周免疫器官的胸腺依赖区定居，并可经淋巴管、外周血和组织液等进行再循环，发挥细胞免疫及免疫调节等功能。T细胞的再循环有利于广泛接触进入体内的抗原物质，加强免疫应答，较长期保持免疫记忆。T细胞的细胞膜上有许多不同的标志，主要是表面抗原和表面受体。这些表面标志都是结合在细胞膜上的巨蛋白分子。
1987年，法国的一个研究小组从激活T细胞中发现了一种CTIA-4分子，并推测其具有免疫激活作用。1992年，另一个研究小组进一步用实验证实了这一推测。随后的实验却发现这些研究存在一定问题，包括艾利森在内的几个小组发现：体外抑制CTIA-4活性，T细胞活性不降反升;体内完全破坏小鼠CTLA-4分子，小鼠没有死于免疫力低下，却死于免疫过度激活造成的多器官功能衰竭。这些事实清晰表明，CTIA-4应该是一种免疫抑制分子或“免疫负调控因子”才对。
因此，艾利森认为，CTIA-4并非帮助T细胞杀死癌细胞的助手，而是捆绑抗T细胞的胶水。CTIA-4是一种抗原类蛋白质，有一个非常拗口的全称：细胞毒T淋巴细胞相关抗原4。非常有意思的是，艾利森还为自己的轿车申办了号码为CTIA-4的车牌。CTLA-4是一种刺激免疫系统发生作用的抗原.但是它对免疫系统的调节不是增强而是削弱的，因此也被称为“负调节抗原”。
CTLA-4其实不是天生的坏家伙，只是在出现癌细胞时，它们会被细胞利用，捆绑T细胞，协助癌细胞攻击T细胞。因为它们不但可以和T细胞结合，还可和白细胞结合。对于某些疾病来说，CTLA-4还是一种重要的药物。比如，某些患者天生免疫系统攻击性过强，这种疾病叫自身免疫性疾病。这些患者的免疫系统不但会攻击外来入侵的病原体或癌细胞，还会攻击自身的健康细胞，会误杀大量的“自己人”。此时，给患者服用CTIA-4药物，会让患者的免疫系统恢复正常。
在发现CTLA-4的作用之后，艾利森设想，如果清除人体内的部分CTIA-4，那么T细胞受到的束缚是否会被解除，进而全力对抗癌细胞呢？随后，艾利森和合作者利用小鼠进行实验，开发出针对CTLA-4的抗体。1994年12月初，他们开展了第一次实验。让他们兴奋的是，在圣诞节假期进行的第二次实验和第一次实验同样有效。研究结果证实他的设想是正确的，并逐步发展成可应用于人体的新疗法。这一重大发现于1996年正式发表，开启了癌症治疗新时代。
2010年公布的一项临床试验结果表明，接受CTLA-4抗体治疗的黑色素瘤患者寿命延长，比没有接受这一治疗患者的平均寿命延长了4个月。这是第一个可以延长黑色素瘤患者生存期的疗法，医学界为之震惊。由于艾利森的重要贡献，他被美国《时代》杂志评为2017年全球最具影响力的百人之一。
另外一个癌细胞“帮凶”如果T细胞遭遇的困扰只有CTLA-4的话，那么人类治愈癌症的前景将十分乐观。然而，人体不幸遭遇的癌症有100多种，因此癌细胞的“帮凶”可不止CTLA-4这一个。几乎与艾利森发现CTLA-4的同时，本庶佑发现了捆绑T细胞上的另一种“胶水”PD-1。它们也有一个颇具学术特色的全称：程序性细胞死亡蛋白1。
PD-1是一种重要的免疫抑制分子，在人体内的作用与CTIA-4类似，也是对T细胞和白细胞等免疫细胞起到一定的抑制作用，防止免疫系统过强而误伤健康细胞。PD-1为免疫球蛋白超家族，是一个268氨基酸残基的膜蛋白。细胞作为生物体基本的结构和功能单位，也具有生老病死的过程。20世纪80年代，胚胎学家已观察到动物发育过程中存在着程序性细胞死亡现象。PD-1可启动T细胞的程序性死亡，使肿瘤细胞获得免疫逃逸。
程序性死亡是生物体发育过程中普遍存在的，是一个由基因决定的细胞主动的有序的死亡方式。具体指细胞遇到内、外环境因子刺激时，受基因调控启动的自杀保护措施，包括一些分子机制的诱导激活和基因编程，通过这种方式去除体内非必需细胞或即将发生特化的细胞。而细胞发生程序性死亡时，就像树叶或花的自然凋落一样，凋亡的细胞散落于正常组织细胞中，无炎症反应，不遗留瘢痕。死亡的细胞碎片很快被巨噬细胞或邻近细胞清除，不影响其他细胞的正常功能。
20世纪80年代末，本庶佑决定从已发生程序性细胞死亡的T细胞中筛选关键分子。1992年，本庶佑鉴定出第一个这种分子，命名为PD-1，并认定PD-1发挥了免疫抑制作用。随后大量实验结果证实这一推测的合理性，特别是将小鼠体内PD-1完全破坏后，小鼠表现出和破坏CTLA-4类似的情况，也死于免疫過度激活引起的多器官功能衰竭，证实PD-1是另一种重要的“捆绑”免疫细胞的“胶水”。
PD-1的行为和CLTA-4有所不同，CTIA-4主要在T细胞外围发挥调控作用，因此抑制其活性对肿瘤效果有限：而PD-1则主要影响癌细胞周围的T细胞，意味着通过抑制PD-1来治疗癌症的效果更为理想。
在2012年进行的一项临床试验中，阻击PD-1的药物用于不同类型癌症病患的治疗，效果非常好，尤其是在治疗肺癌、肾癌和黑色素瘤方面。近年来的研究进一步指出，针对CILA-4与PD-1的联合治疗或许能够带来更好的效果，这己在黑色素瘤患者身上有所体现。相关临床试验目前正在开展中。
由于本庶佑和艾利森发现的都是让T细胞避免和特殊化学物质结合，因此这种治疗方法又被称为“免疫检查点疗法”。在日本京都大学官网上，可以看到本庶佑的获奖感言：一开始以为只是“纯粹的基础性科学研究”，直到这带来切实疗效并听到患者的积极反馈时，“才认识到我所做工作的真正意义”。
本庶佑平时是一个安静的人，但当他讲话时，声音中会有一股力量，让人感觉到一种从内心深处涌出的热情。本庶佑说，自己对免疫学非常有兴趣，并且纯粹出于揭开免疫学谜题的渴望开始了该领域的研究。他还觉得自己很幸运，生活在一个分子生物学正大步前进的时代。癌症治疗的重大突破
基于CTLA-4和PD-1等的免疫负调控抑制是近几十年来癌症治疗领域最大突破之一，一定程度上被看作一场革命。该疗法具有诸多优势。
首先是通用性好。传统单克隆抗体往往只适用于特定肿瘤，该疗法由于通过解除T细胞抑制实现肿瘤杀伤，理论上对大多数癌症均有效。其次是毒性低。传统放化疗尽管也有较好通用性，但巨大的副作用为癌症患者带来许多痛苦，免疫疗法副作用较小，患者更易接受，对老年和体质虚弱患者意义更为重大。因此，免疫负调控抑制正是凭借一系列优势而迅速成为当前风靡世界的癌症治疗新手段。
癌症是人类最可怕的疾病之一，每年全球新增1800万癌症患者，有960万人因此而死亡，艾利森和、本庶佑等人开创的癌症新疗法给人们带来了新的希望。这类增强免疫系统的疗法被称为癌症免疫疗法，它将改变人们接受放射疗法、化学药剂疗法、手术治疗等痛苦体验，让人类自身更加坚强地去对抗癌症。
“免疫检查点疗法的发现，只是一个故事的开端。我们需要很多人的力量，推动这种疗法达到令人满意的水平。”本庶佑说。
（责任编辑 张虹）注射疫苗治疗癌症
我们知道，从小注射疫苗可以预防传染病。科学家发现，其实癌症也可以通过注射疫苗的方式来进行治疗。癌症疫苗的原理和其他疫苗一样，都是能提升免疫系统的抵抗能力。注射疫苗之后，人们可以利用自身的免疫系统来寻找和破坏无处不在的癌细胞。
“免疫治疗癌症”的理念由来已久，它源子19世纪90年代美国外科医生威廉·科利的一个偶然发现。科利注意到，一个颈部肿瘤患者在一次严重的皮肤感染后，肿瘤竟奇迹般地消失了。科利后来花费几十年时间，将混合的细菌注射到患者的肿瘤内，部分患者取得了较好的疗效。
科利当时并不清楚他的疗法起作用的机制，今天我们知道这是源于免疫系统拥有持续监督、防御癌细胞的能力，当身体出现一个癌性肿块则意味着防御系统失效了。患有癌症的人偶尔会足够幸运，发现肿瘤自然地缩小和消失，这可能是由于他们的免疫系统延迟激活，从而检测到肿瘤的缘故。
随着科利去世，对免疫療法的探索在20世纪初暂时停止。现在，随着人们对免疫系统理解的深入，利用免疫系统实现肿瘤治疗的思想再次兴起。科学家发明的癌症疫苗，是通过利用肿瘤细胞相关抗原，一来唤醒人体针对癌症的免疫系统。2006年，美国食品及药品管理局（一个顾问委员会）全票通过了允许宫颈癌疫苗上市的建议，这意味着人类抗癌战争即将进入一个划时代的新阶段。
现在最流行的癌症疫苗方案都需要先发现和确认肿瘤细胞相关抗原。这些抗原，有数百种之多。正在进行中的临床试验中，差不多一半要涉及一种或多种抗原。可惜，这些抗原只能激发起微弱的免疫系统反应。如果要产生大量针对肿瘤细胞相关抗原的T细胞，不仅仅需要合适的抗原，还需要多种刺激信号的配合;没有这些信号，就会发生T细胞的失活和外周耐受的现象。于是，新的抗原试验，都采用了各种免疫刺激分子，以加大免疫系统的反馈。
不像针对麻疹和流感的疫苗，癌症需要的是“治疗性疫苗”，因为它是用于治疗已存在的肿瘤而不是预防疾病，这也是阻碍利用疫苗治疗癌症的重要原因之一。然而，我们仍可利用免疫系统在特异性和记忆方面的能力，实现特异性消灭癌细胞的目的，并且使疫苗在注射后长时间保持有效。
获奖者简介詹姆斯·艾利森（James p Allison）。美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心教授，美国癌症研究所科学顾问委员会主任。1969年毕业于得州大学奥斯汀分校，获得微生物学学士学位：1973年毕业于得州大学奥斯汀分校，获得微生命科学博士学位;1973年获得克萨斯大学生物化学博士学位;1996年提出“抑制免疫负调控”治疗癌症理念。
本庶佑（Tamku Honjo），美国国家科学院外籍院士，日本学士院会员，日本京都大学教授。1942年1月生于日本京都府京都市;1966年获京都大学医学学士学位;1975年获京都大学医学博士学位;1992年发现免疫负调控因子PD-1。
