石楠
71岁的乔·卡梅隆是英国一名退休教师，她在一生中都很少感到疼痛。科学家对她的基因进行了分析，发现了一种此前未被识别的基因突变。这一发现可能有助于开发新的疼痛治疗方法。无痛人生
直到66岁时，卡梅隆才意识到自己的与众不同。在那一年，她因关节炎接受手术，切除了右手拇指根部的一小块骨头。卡梅隆的关节早已严重变形，拇指的畸变非常明显，但她却没觉得疼，因此迟迟没有接受治疗。让医生们感到不可思议的是：这项手术以疼痛著称，但卡梅隆在手术后却表现得很轻松。她没有使用强效的术后镇痛剂，只服用了—种常见的用于缓解轻、中度疼痛的解热止痛药对乙酰氨基酚（扑热息痛）。
一位麻醉医生对此十分好奇，他查询了卡梅隆的过往病例，发现她有不止一次“无痛手术”的经历，包括一年前的髋关节置换手术和更早以前的几次牙科手术。经过仔细询问，卡梅隆想起了自己更多不同尋常的经历：8岁时，她摔断了胳膊，但她感觉不到痛，直到错位的骨骼以一种奇怪的角度开始愈合，她的家人才发现不对劲;她生育了两个孩子，在分娩过程中不用麻药也不疼，因此不明白为什么别人都觉得分娩很痛苦;有时她被烤炉烫伤，直到闻到皮肉的焦煳味才反应过来……此外，虽然卡梅隆常常受伤，但伤口总是很快愈合。
经过一番回忆，卡梅隆这才意识到自己有多么特殊：她不仅很少感受到生理疼痛，也少有心理上的痛苦。她总是非常乐观，好像从来没有体验过焦虑和恐慌。在一次交通事故中，卡梅隆的车被一辆面包车撞翻了，她毫不惊慌，不但很快从车里爬出，还安慰了惊恐的面包车司机。在有关抑郁和焦虑的心理测试中，卡梅隆的评分为零分。
卡梅隆的特殊之处可能和遗传有关。她已故的父亲也拥有迟钝的痛觉，他在一生中几乎没吃过止痛药。
特殊的基因突变为探究痛觉“消失”的秘密，伦敦大学学院和牛津大学的科学家对卡梅隆和她的家人进行了基因检测，最终锁定了FAAH基因。
FAAH基因编码的蛋白“脂肪酸酰胺水解酶”（以下称为“FAAH蛋白”）与疼痛信号的传导有关。动物实验显示，FAAH基因被抑制的小鼠会出现痛觉迟钝、伤口愈合加快、焦虑减少和短期记忆缺陷等特征。这些特征和卡梅隆的完全相符。
FAAH蛋白负责分解一系列生物活性脂质，其中最重要的是一种神经递质——花生四烯乙醇胺（AEA）。AEA属于内源性大麻素类物质，具有止痛和增强愉悦感的作用。如果人体中脂肪酸酰胺水解酶缺乏或被抑制，大量AEA就会在体内积聚。事实上，卡梅隆血液中的AEA含量比普通人高出70%。高水平的AEA对疼痛信号和焦虑情绪起到了很强的抑制作用，但也削弱了卡梅隆的记忆功能，造成轻度健忘。
此前的研究发现，FAAH基因的某些突变会导致其编码蛋白功能不同程度地缺失，从而使AEA积累，造成痛觉减退，卡梅隆的FAAH基因就有这种突变。但令科学家不解的是，其他携带相同突变的人虽然对疼痛不太敏感，但不像卡梅隆那样基本丧失痛觉。
随后科学家发现，在卡梅隆的基因组中还存在一处以前从未研究过的突变，那就是FAAH基因下游一小段序列的缺失。缺失序列的一部分属于一个新发现的“假基因”——FAAH-OUT。假基因是与正常基因相似，但不能编码蛋白质的DNA片段，曾经被认为是在基因组进化过程中形成的无功能性产物，被归为“垃圾DNA"。但近年来的研究表明，假基因有可能对母本基因的表达产生影响。科学家推测，FAAH-OUT可通过其转录的长非编码RNA（不能生成蛋白质的RNA）对FAAH基因起到调控作用。
卡梅隆是第一个已知的同时携带FAAH基因突变和FAAH-OUT假基因突变的人。这两个突变共同作用，最大限度地抑制了FAAH基因的活性，使她几乎感觉不到疼痛和焦虑。卡梅隆的儿子对疼痛也不敏感，但不像她那样“麻木”。基因检测发现，他携带了FAAH-OUT缺失，但FAAH基因正常。
通过卡梅隆这一特殊案例，科学家首次发现了FAAH-OUT与痛觉之间的联系。此前，科学家对FAAH基因有较多研究，并试图通过抑制FAAH基因来减轻疼痛，但相关药物没能通过试验。而FAAH-OUT的发现为止痛药研究提供了新的靶点。解密无痛症
除了卡梅隆以外，世界上还有一小群人也天生感觉不到（或几乎感觉不到）疼痛。这种生理现象被称为“先天性疼痛缺失”，又称“先天性无痛症”（以下简称“无痛症”），通常涉及一些与痛觉特异性相关的基因突变。无痛症案例为深入研究疼痛的产生和抑制提供了宝贵的资料。
目前，科学家研究最多的是SCN9A基因突变导致的无痛症。2006年，英国遗传学家对巴基斯坦的3名无痛症患儿进行了研究，确定其痛觉缺失的原因是SCN9A基因的突变。SCN9A基因编码的蛋白是NaV1.7钠离子通道的一部分。钠离子通道将细胞外的钠离子输送到细胞中，在神经细胞电信号产生和传输中起关键作用。NaV1.7钠离子通道主要分布在伤害感受器表面。伤害感受器是感受伤害性刺激的感觉神经元，其功能是把有害的物理或化学刺激转化为电信号，从而将疼痛信号传递至脊髓和脑。NaV1.7通道也存在于鼻腔内的嗅觉神经元中，将与气味有关的信号传递给大脑。因此，携带SCN9A基因突变的痛觉缺失者往往也丧失了嗅觉。
2008年，意大利一个“无痛家庭”引起了科学家的注意。这个家庭的6名成员（母亲、两个女儿和她们的三名子女）都极少感受到疼痛，即使遭遇手臂和腿部骨折，也只是感到短暂的刺痛。他们对机械性伤害、辣椒素刺激、高温和低温引发的疼痛都极不敏感，但嗅觉等其他感觉没有受到影响。研究发现，造成他们痛觉异常的机制与以往的无痛症案例都不同：他们的ZE{X2基因发生了突变。ZFHX2基因编码的蛋白质是一种转录调节因子，科学家推测，它能调控伤害性感受器中某些关键基因的表达。迄今为止，科学家只在这个家庭中发现了与ZFHX2基因相关的无痛表型，因此用他们的姓氏为这种特殊的无痛症亚型命名——“马尔西利综合征”。
虽然很多基因突变都可能导致痛觉缺失，但无痛症患者极为罕见。科学家认为，这是因为大多数无痛症患者活不到成年，无法将相关突变代代相传。疼痛通常是由伤害性刺激或疾病引起的，虽然令人不快，却能提醒我们注意身体状况和远离危险。无痛症患者缺乏痛觉预警机制，很难及时发现自己己受伤或患病。在童年或青少年时期，无痛症患者因为无法认识到某些行为可能带来的伤害，容易做出过于危险的行为，导致自己受伤。有案例分析显示：有的无痛症患者在婴幼儿时期咬断了自己的手指或舌头;一些患者在青少年时期因鲁莽的冒险行为而受重伤甚至死亡;大多数无痛症患者都有多次骨折、烧伤或烫伤经历。
此外，某些神经损伤或病变也可能造成痛觉减弱或消失，同时还会影响神经系统的其他功能。例如，“先天性无痛无汗症”（CIPA）是一种极为罕见的遗传病，属于遗传性感觉神经病变。其主要特征为痛觉缺失、无法出汗和体温调节异常，往往还伴随注意力缺陷、智力发育迟滞等症状。这种疾病是由NTRKI基因突变引起的，NTRKI编码的蛋白是神经生长因子的受体，对神经元的发育至关重要。NTRKl基因突变造成神经发育异常：感觉神经元发育不全，因此不能感受疼痛与温度;大脑中一些细小神经缺失，导致认知功能缺陷。寻找疼痛开关
在止痛药滥用问题日益严重的今天，科学家一直在寻找更高效和安全的止痛药，特别是能替代阿片类药物的强效镇痛剂。而对单基因突变造成的无痛症的研究，是鉴定新型镇痛药物靶标的重要途径。
自2006年第一次发现SCN9A基因突变导致的无痛症病例以来，科学家对SCN9A基因及其编码的NaV1.7钠离子通道进行了大量研究。小鼠实验表明，NaV1.7钠离子通道在疼痛感受中起着关键作用：抑制NaV1.7能提高疼痛阈值，降低小鼠对疼痛的敏感度;刺激NaV1.7通道则可提高小鼠对疼痛的敏感度。
NaV1.7钠离子通道已成为新型止痛药研究中一个重要靶标。一些科学家认为，NaV1.7阻滯剂有望取代阿片类药物，成为效果更佳、副作用更小的高效镇痛剂。然而，在近几年的药物试验中，NaVl.7特异性阻滞剂的镇痛效果并不理想。根据最新的研究结果，有科学家指出，要达到足够的镇痛效果，必须完全阻断NaV1.7钠离子通道，而此前开发的一些小分子抑制剂无法做到这一点。一些制药公司把目光转向了某些天然大分子。例如，研究发现狼蛛毒液中的某种活性肽对NaV1.7钠离子通道具有极强的特异性抑制作用。
虽然现有NaV1.7阻滞剂镇痛效果较弱，但它能增强神经细胞中阿片受体的敏感度。临床研究也表明，NaV1.7阻滞剂与阿片类药物具有很强的镇痛协同作用。两类药物如果联合使用，就能以低剂量的阿片类药物达到很强的镇痛效果，有利于减少阿片类药物滥用和成瘾。
在马尔西利家族和卡梅隆案例中发现的基因突变为疼痛治疗提供了新的靶标。目前，科学家正在用动物模型深入探究ZFHX2、FMH和FAAH-OUT等基因的功能。一旦理解了这些基因如何运作，科学家就能探索新的镇痛疗法，例如通过抑制这些基因来模拟痛觉缺失症状，从而缓解疼痛。
（责任编辑何若雪）
头痛是哪里痛？虽然疼痛信号的产生通常来自外界刺激，但痛觉主要是大脑功能的产物：大脑皮层对外周神经传来的疼痛信号进行分析处理，产生“痛”的感觉。有趣的是，大脑本身感觉不到痛，因为脑组织没有伤害感受器。因此，在某些精密的脑外科手术中，医生可以在患者清醒状态下对其脑组织进行操作却不引发疼痛。
虽然伤害感受器不存在于脑组织，但是在大脑和头骨之间的脑膜中有分布。在某些情况下，从硬脑膜和软脑膜附近的血管释放的化学物质可以激活伤害感受器，这被认为是偏头痛产生的原因之一。紧张性头痛主要是由于肌肉过度紧张，导致伤害感受器被激活。当然，头痛的触发因素不止这两种，但现有研究尚未探明。
现有的动物模型无法区分不同类型的头痛，这对头痛新疗法的相关研究造成了很大障碍。尽管如此，科学家们仍然希望更深入地了解能激活头部伤害感受器的独特化学成分，这将有助于开发出能够缓解最常见头痛症状的新药。
辣椒与疼痛
当你食用辣椒时，是否会感到口中又热又痛？这是因为辣椒中的生物碱一辣椒素与神经元表面的TRPVI蛋白结合，激活了口腔中的伤害感受器，向大脑传送“热”和“痛”的信号。TRPVI蛋白又被称为“辣椒素受体1”，是一种阳离子通道，参与疼痛信号传递和体温调节过程，可被多种外源性和内源性物理和化学刺激激活。高于43℃的温度、低pH值、辣椒素和异硫氰酸酯（芥子油和山葵中产生辛辣气味的成分）等都可以激活TRPVI。
如果长时间暴露于辣椒素中，TRPVl的活性就会减弱，这一现象被称为“脱敏”。TRPVl脱敏导致其所在神经对疼痛信号的敏感度降低，从而减轻疼痛。这就是辣椒素药膏（或贴剂）镇痛的原理。
人体内的“鸦片”人类对镇痛剂的需求可以追溯到史前时期。考古学家发现，早在8000年前，意大利的新石器时代农民已经开始种植罂粟了。用罂粟果实汁液提炼的鸦片是人类历史上最古老、最强效的镇痛剂之一。直至今日，阿片类药物（鸦片的衍生物，包括吗啡、芬太尼等）仍然是最重要的强效镇痛剂。然而，阿片类药物是一把双刃剑，它既能有效减轻疼痛，又可能引发药物上瘾和其他严重副作用。
科學家很早以前就开始探索阿片类药物镇痛和令人上瘾的原因，直到20世纪70年代才有了突破性发现。研究发现，阿片类药物内特异性地与大脑中某种受体蛋白结合，从而影响神经系统中疼痛信号的传递。这种受体蛋白被命名为“阿片受体”。后续研究发现，阿片受体主要有4种亚型，广泛存在于在大脑、脊髓、外周神经和消化道中。
某肽类物质也能与阿片受体结合，参与痛觉感受调节，它们被称为“阿片样肽”。人体自身分泌的阿片样肽（内源性阿片样肽）包括内啡肽、脑啡肽和强啡肽等，其中最具代表性的是内啡肽，它与阿片受体结合后能抑制痛觉神经递质的释放，从而抑制疼痛信号传递。内啡肽还能带来轻松愉悦的感觉。
阿片类药物的作用机制和内啡肽非常相似，它们与同样的受体结合并产生类似的效果。然而，吗啡比内啡肽的镇痛效果更强，但也容易产生多种副作用，还有很强的成瘾性.实际上，吗啡和内啡肽对神经元的作用方式并不完全相同。2008年的一项研究发现，阿片类药物不仅能与神经元表面的阿片受体结合，还可以直接穿过细胞膜，与细胞内部高尔基体表面的一种受体结合。而内啡肽只能与神经元表面的受体结合，并通过内吞作用进入细胞，无法激活细胞内的受体。这些差异意味着阿片类药物能引起内啡肽不能产生的某些效应。
