赵文慧 陈晖
科学家在2019年4月17日宣布：一种实验性基因疗法治愈了8名患有“X连锁严重联合免疫缺陷病”（简称SCID-X）的婴儿（他们也被称为“泡泡男孩”）。这种由一个特定基因变异引起的恶疾导致婴儿自出生起就缺乏免疫保护，因此容易发生危及生命的感染。
在这种新的基因疗法中，科学家利用一种经过修改的艾滋病病毒（简称HIV，它通过攻击免疫系统而引发艾滋病）来为患者递送经过修正的SCID-X致病基因。经过治疗，所有患儿都产生了所需的免疫细胞（请参见相关链接《治疗后免疫细胞功能恢复》），这让他们能抵御人体每天都会遇到的细菌攻击。在接受治疗后大约16个月时，这些患儿发育正常，没有出现与基因疗法有关的副作用。但他们仍需接受更长期的监测，以确定基因疗法长期有效且不会引起副作用。
SCID-X是由对正常免疫功能来说很重要的IL2RG基因的变异引起的。这种疾病很罕见，新生儿发病率为5万分之一到10万分之一，患者中95%为男性。该病通常可通过骨髓移植来治疗，但要求骨髓供体是患儿的兄弟姐妹，供体的某些免疫蛋白必须与患儿的匹配。但只有不到20%的SCID-X患儿有这样的供体，而来自亲属以外供体的骨髓移植通常效果不好，并且风险更大。
SCID-X患儿之所以被称为“泡泡男孩”，是因为一个名叫维特的美国儿童。他在1971年出生时就患有SCID-X。他在世期间大部分时间都待在病房里一只透明塑料球中与世隔绝，目的是避免他无法抵御的感染和等待骨髓移植。12岁时，他在接受移植后不幸离世。
从出生就在泡泡中度过的“泡泡男孩”维特。
之前已有一些在治疗SCID-X方面的基因疗法尝试，但这些疗法都有严重副作用。例如，21世纪初一种基因疗法造成多名患者患上白血病。在2019年公布的新研究中，科学家首先采集患者自身的骨髓，然后采用经过修改的HIV把一个正常的IL2RG基因插入采集的骨髓细胞，再把这些细胞输回患者体内。在输注之前，患者要接受低剂量化疗，为新细胞在骨髓中生长制造空间。
基因疗法的副作用之一是在把一个基因插入患者的DNA之后，紧邻插入位置的那些基因可能突变，前述患上白血病的患者就发生了这种情况。但新疗法采用了一些“绝缘子基因”，它们基本上能阻止邻近插入位置的基因被激活，从而防止这些基因突变。科学家认为，这种新基因疗法有可能为其他血液疾病（例如镰状细胞病）的基因疗法研发提供模板。SCID早期诊断
血液检查可检测B细胞和T细胞数目及免疫球蛋白水平，以及评估B细胞和T细胞功能。有专家推荐采用检驗新生儿是否具有异常或太少T细胞（这被称作T细胞受体删除环）的验血手段对全部新生儿筛查SCID。早期鉴定婴儿是否患有SCID可能有助于防止他们在童年期死亡。医生可通过基因测试来鉴定造成SCID的突变，并且因此有助于确定病情严重程度及预后效果。基因疗法之今昔
1990年，首个基因疗法获美国食品和药品监督管理局（简称“FDA”）批准。
1999年，18岁的美国男孩杰西在接受基因治疗后死亡，成为第一个在基因治疗临床试验中被公开认定死亡的患者。死亡原因是使用的病毒载体引发了大量免疫反应，导致多器官衰竭和脑死亡。
2000年，基因疗法治愈了2名患有SCID-X的法国男孩。
2002年，法国SCID试验因4名接受基因疗法的男孩在治疗后患上白血病而被叫停。
2003年，中国深圳某基因技术公司研发的基因治疗药物获批用于治疗头颈癌。同年，美国研究人员使用改良慢病毒（一种携带抑制复制基因的HIV，不会导致艾滋病）进行首次人体试验并获得成功。
2009年，患有罕见遗传眼病、双眼几乎失明的一名8岁美国男孩在接受基因疗法替换一种视网膜色素蛋白后，视力恢复正常。同年，两名美国男孩接受基因疗法后，其所患退行性肾上腺脑白质营养不良的情况不再恶化。
2010年，一名β-地中海贫血病成人患者在接受把校正后的B一珠蛋白基因插入制造血液的干细胞中的基因治疗后，不再需要每月输血一次来维持正常血液功能。
2011年，6名B型血友病患者在接受针对肝细胞的基因治疗后症状减轻。
2012年，首个获准的基因治疗药物在欧洲被用于治疗脂蛋白酯酶缺乏症。治疗后免疫细胞功能恢复
SCID-X是严重联合免疫缺陷病（简称“SCID”）的一种。SCID属于可能致命的原发性免疫缺陷疾病（简称“PID”）。SCID-X患者的体液免疫与细胞免疫同时存在严重缺陷，通常情况下T细胞免疫缺陷更突出。
SCID-X患者免疫系统异常表现为：T细胞、NK细胞缺如（缺如指缺少了原本机体内应有的物质，而缺少这种物质会导致某种病变）或显著减少;B细胞数量正常或增多，但功能异常，导致免疫球蛋白产生减少和类别转换障碍。近年来，PID发病机制及其在临床治疗方面的研究取得较大进展。尤其是随着重症医学和免疫重建技术的发展，如果能及时控制感染并及早进行骨髓或干细胞移植，SCID-X患者就可能延长生存期，因此对患儿的早期诊断对治疗来说很重要，而基因诊断已成为一种较好的早期诊断或鉴别方法（请参见相关链接《SCID早期诊断》）。SCID-X家族性遗传的特点给患者亲属带来极大的心理负担，普通的染色体分析和免疫学评价无法用于女性携带者鉴别和胎儿诊断，而基因诊断是最佳的携带者检测和产前诊断手段。
以往的基因疗法仅能恢复T细胞功能。而在接受新疗法治疗3个月后，8名患儿中有7名体内产生了正常数量的免疫细胞，包括T细胞、B细胞和NK细胞。另一名患儿虽然第一次检出T细胞水平较低，但在第二次输注正常IL2RG基因后，T细胞水平大大提高。
2013年，美国研究人员利用基因疗法治疗异染性脑白质营养不良和小儿紫斑湿疹综合征患儿。同年，5名SCID患儿被成功治愈，目前状况依然良好。
2014年，抗生素西罗莫司问世，使治疗剂量的基因能够在不破坏细胞功能的前提下到达造血干细胞中，基因疗法因此成为针对血液细胞疾病更有效且可以负担得起的长期治疗方法。
2017年，FDA批准基因疗法用于治疗对至少两种治疗方案无响应或治疗后复发的特定类型成人大B细胞淋巴瘤患者。
2019年，FDA批准一项治疗脊髓型肌萎缩症的基因疗法。这是目前世界上最昂贵的基因疗法。基因疗法分类
离体基因治疗 从患者体内分离细胞，把整合载体在体外导入这些细胞，进行基因工程改造，然后输回患者体内。其适应症为地中海贫血和镰状细胞贫血等。由于利用的是自体细胞，因而不会产生免疫反应，同时还可在体外筛选到高效转导以及无脱靶细胞，实现高效安全的治疗效果。但由于治疗步骤繁琐，细胞活力低等缺点，也有局限。此外，整合型载体的使用更易引起体内的随机插入（即无法准确插入到特定位置），进而产生癌变，这也是亟须解决的问题之一。
在体基因治疗 将非整合载体直接注射给患者，使得功能性矫正基因被递送至患者体内，恢复疾病正常表型。其适应症为先天性黑蒙症、脊髓性肌萎缩症和血友病等。由于這种治疗操作简便，因而对于一些体外无法培养的细胞类型来说是最优选择。但由于体内编辑的不确定性，无法避免很多随机整合或脱靶等事件，加之一些病毒载体还会使机体出现危及生命的免疫反应，因此开发和优化新型基因递送载体系统，使治疗基因能更安全有效地递送到靶向细胞或组织，将大大促进基因治疗在临床应用中的进程。
不管是体内还是体外基因治疗，理想载体的选择是治疗成败的关键。理想载体应该具备以下特点：
1.有足够空间来递送大片段的治疗基因;
2.具有高转导效率，能感染分裂和非分裂的细胞;
3.能靶向特定细胞，且可长期稳定表达转基因;
4.具有较低免疫原性或致病性，不会引起炎症;
5.具备大规模生产能力。
这例基因疗法治愈“泡泡男孩”的案例具有里程碑意义，随着更多基因治疗临床试验的进行，今后将会出现更多的基因治疗药物，更多类型疾病将不再是不治之症。基因治疗所用主要病毒载体
反转录病毒载体 它可将RNA基因组反转录成双链DNA，并整合到宿主细胞染色体中。
腺病毒载体 它是第一个为基因治疗开发的病毒载体，1990年被批准用于临床试验。它于1953年首次从人类腺体组织来源的细胞培养物中被分离出来，因此被称为腺病毒。
腺相关病毒载体 这是一类具有单链和无包膜的DNA的病毒，可感染分裂和非分裂细胞。
