郑志远 丁春玲
摘 要
随着全球老龄化现象的日益增多，阿尔兹海默症在老年人群体中的发病率比较高，且深受医学界相关人士的高度重视，本文主要对阿尔兹海默症预测研究的现状及主要方法及其特点进行介绍和分析，重点分析介绍了基于基因的阿尔兹海默症的预测方法。
关键词
阿尔兹海默症;靶基因;预测
中图分类号： R749.16文献标识码： A
DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2020.03.080
0 引言
阿尔兹海默症（Alzheimers Disease，AD）在临床老年人群体中的发病率比较高，给许多老年人带来诸多的困扰，严重危害老年人的身心健康。记忆丧失、思维能力、推理能力下降以及个性和行为的变化是AD的主要特征[1]，目前在临床上对于阿尔兹海默症的治疗还没有比较明确、科学极其有效的方法;但在阿尔兹海默症的临床治疗中尽早发现并诊断该疾病，对挖掘阿尔兹海默症的基本发病原理和相关机制产生重要意义，并有利于采取科学方法加以改善和治疗，可以进一步延缓该疾病的病程。在早期的阿尔兹海默症发展中，比较明显的病症特征为轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment，MCI）。
轻度认知障碍介于健康和阿尔兹海默症中间[2]，也就是说，大多数阿尔兹海默症患者首先处于健康状态，然后随着病情的不断发展而转化为MCI状态，最终形成了阿尔兹海默症。但相关研究证实，并非所有患有轻度认知障碍的患者最终都会形成AD，即使会，也存在着不同的病程发展模式。所以，在临床研究中，如何推断患有轻度认知障碍的患者是不是会出现阿尔兹海默症，显得尤为重要。
1 阿尔兹海默症的预测研究现状
阿尔兹海默是一种慢性的神经系统退行性疾病，严重威胁老年人的生命安全，对老年人生活质量带来潜在性威胁。根据有关研究，在欧美国家的中长期发展中，对于超过65岁的老年人而言，其痴呆症发病率超过4%而低于8%，而对于我国超过65周岁的老年人来说，其痴呆发病率是7.8%，其中，阿尔兹海默症的发病率为4.8%[3]。我国是世界上众多国家中人口数量最多的个体，随着我国社会经济的进一步发展，人口老龄化现象也将更加普遍，因此，阿尔兹海默症的发病率也会更为突出，对于患者、家庭及社会而言，产生诸多的不良影响。
现阶段，关于阿尔兹海默症的相关发病原因，缺乏一个明确的标准，而大量科学研究证实，阿尔兹海默症和基因遗传存在着密切的关系。而其他一些研究证实，引起阿尔兹海默症的主要原因是存在于人體大脑中的一些和认知功能相互关联的神经细胞遭受损坏，或者出现异常运转现象。
1）图像扫描研究：神经影像当下被普遍应用于人体大脑疾病的辅助诊断中，可以为相关大脑疾病的诊断提供一些功能及结构信息，并有助于研究者从多元化视野分析并掌握患者的基本病情，让临床疾病中的早期诊断更加科学与合理。在图像扫描技术的日益成熟下，神经影像的类别也更加丰富，现如今，比较常见的图像扫描技术就是核磁共振图像（Magnetic resonance imaging，MRI）、正电子发射断层扫描（Position emission tomography，PET）、电子计算机断层扫描（Computed Tomography，CT）、弥散张量成像（Diffusion Tensor Imaging，DTI）等等。因为成像原理存在差异性，在不同疾病诊断中可利用不同的神经影像技术，且对于不同疾病的各种发展阶段而言，该技术的敏感性也有所差异，效果当然也就不同。在脑部疾病的诊断中应用CT扫描，其结果分辨率相对而言比较低下，很难在图像中对大脑灰质和大脑白质进行清晰的区别，且存在于大脑内侧的颞叶区域及海马区域也相对较为模糊，所以，CT适合于临床的辅助诊断，而无法作为直接诊断的科学标准。MRI具有可以高度分辨出软组织特征，并可以明确大脑中灰质及白质区域，可以更加清晰地凸显大脑结构，MRI检查是目前临床上预测和诊断AD的最佳成像手段之一。基于DTI的诊断精确度较高，但价格相对而言比较昂贵，目前并没有被引入医疗保险体系中，且在研究中获得的样本量比较小。
2）蛋白组学生物标志物研究：关于阿尔兹海默症患者基本病理特征，主要是存在于人体大脑内部的皮质区域及海马区域中的神经元细胞外部产生丰富的β淀粉样蛋白，并引起胶质细胞的炎性反应、神经细胞的消失、异常的突触功能;大脑与正常人相比较出现明显的萎缩现象，神经组织基本功能及结构也发生严重的破坏。对于AD导致的大脑损伤，可以通过检测大脑中脑脊液中的Aβ1-42蛋白、t-tau蛋白及p-tau蛋白等变化来判断，在目前临床研究中具有准确性高的优点。但在使用脑脊液标志物过程中，往往还受到创性检查的影响，且在36h范围内，其Aβ42含量的变化比较明显，在具体的临床应用中面临着困境。与脑脊液相比较，血液样本的采集更加经济和迅速，且是一种非创伤技术，患者的普遍接受度比较高。
2 基于基因的阿尔兹海默症的预测
除了神经影像数据外，其余的常见非影像数据也可以为研究者的诊断辅助提供重要依据，其中常见的基因量表和基因数据。遗传基因对越来越多疾病的影响比较大，在近几年的研究中发，关于阿尔兹海默症生物学的研究，主要集中于处理基因表达的数据、重构基因调控的网络体系等方面。
在AD的基因预测研究领域，比较有代表性的是miRNA（mcroRNA）靶机因。miRNA可以对调控基因表达过程进行调控，其属于一种内源性非编码的生物小分子，其普遍存在于人体的中枢神经系统内部，在神经发育、神经分化与神经成熟中扮演着重要作用[4]。miRNA自从被发现以来，一直备受关注，关于miRNA，主要有两个研究方向，其一是作为Biomarker，这方面研究仅需足够庞大的临床样本支撑即可;关于miRNA的其他研究目标主要为功能机制，在这个过程中需要大量miRNA靶基因。在当前关于miRNA的研究中，大多数研究都以单个miRNA 为基础，研究其疾病中的相关功能、相关被调控的基因等，而关于miRNA的系统性研究、靶基因预测等，研究资料比较匮乏。
通过miRNA和靶基因数据的相互匹配，对与阿尔兹海默症相关联的miRNA实施靶基因预测与靶基金验证，并构建调控网络体系的一般环节为：第一，通过对各类在线分析工具如常见的TargetScan、Pictar及其miRanda的应用，对 miRNA实施筛选并预测靶基因，不断提升靶基因预测的科学性和准确率。第二，通过对基因表达、miRNA表达等数据的应用，根据miRNA—靶基因的调控机制，验证经过预测的靶基因，对二者的相互关系进行概率分析; 第三，对经过筛选的miRNA—靶基因进行调控网络构建，并绘制图像。
孔薇、张昕等在研究目前多种miRNA的靶基因预测方法基础上，提出了将HCTarget序列应用于miRNA靶基因预测中的方法。HCtarget作为一种特殊的线性模型，其可以用来呈现miRNA及mRNA之间的相关性，并通过对马尔科夫链-蒙特卡罗算法的使用来进行靶标概率计算。HCtarget算法首先建立描述miRNA和mRNA关系的数学模型如下：
然后使用一个传统的MCMC方法来反复评估参数和变量，然后以美国国立生物技术信息中心为基础，充分利用其中的基因表达综合数据库进行各类数据的采集，从而开展各种实验活动。对基因表达数据内存在着的各种冗杂噪声及数据进行去除时，首先需要应用T统计进行数据预处理，通过数据分析与比对，筛选出169 个miRNA作为差异表达miRNA，然后将此169个不同表达水平的miRNA和与阿尔兹海默症有关系的miRNA实施匹配，并对11个miRNA进行筛选，综合阐述11个miRNA和阿尔兹海默症的相关性。
在进行miRNA靶基因预测时，将选取的11个miRNA進行靶基因预测，在预测中的所使用到的软件主要有TargetScan、Pictar及其miRanda，然后提取出每一个经过miRNA 进行预测的靶基因，并与上述实验中提到的差异表达基因通过匹配，获得相应的基因数据。最后获得了11个不同的miRNA，其对806个靶基因具备生物调控功能[4]，且根据该信息对miRNA调控的网络体系进行构建，用 Cytoscape软件绘制出它们之间的调控网络图，据此预测miRNA调控的靶基因与AD的发生发展之间的关系。
3 总结
随着科技发展水平的不断提升，人均寿命得到了提升，同时也让世界上各个国家的人口老龄化特征越发明显。而阿尔兹海默症在老年人中的发病率比较高，深受当前医学界的普遍关注。我国也即将进入到老龄化社会形态中，国家在各类脑疾病研究中的医学成本投入成本有所增加。本文首先介绍MCI与AD的概念及两者之间的关系，然后对阿尔兹海默症的预测研究现状进行了分析，介绍了图像扫描和蛋白组学生物标志物研究这两大研究途径的主要方法及特点。最后重点介绍了基于基因的阿尔兹海默症的预测研究的现状和主要方法，为阿尔兹海默症的诊断和预防研究提供参考。
参考文献
[1]REDDY P H，TONK S，KUMAR S，et al.A critical evaluation of neuroprotective and neurodegenerative MicroRANS in Alzheimer disease[J].Biochem Biophys Res Sommun，2017，483（4）：1156-1165.
[2]沈竞扬.基于迁移学习的阿尔兹海默症转化预测方法研究[D].厦门大学，2017.
[3]Jack C R，Knopman D S，Jagust W J，et al.Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer's pathological cascade[J].The Lancet Neurology，2010，9（1）：119-128.
[4]孔薇，张昕，牟晓阳.阿尔茨海默症miRNA靶基因预测研究[J].福州大学学报（自然科学版），2015，43（06）：851-858.
