武永红 刘蓓 梁晓萍
摘 要目的：采用影像检查易与早期肺癌相混淆的良性病变为对照，探讨癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）、糖链抗原125（CA125）三种肿瘤标志物联合检测在早期肺癌诊断和病理分型中的应用价值。方法：在2017年1月至 2018年12月间，于西安交通大学第二附属医院收集非小细胞肺癌的患者血清47例，肺部良性病变患者血清40例。采用电化学发光免疫分析法检测血清肿瘤标志物的水平。结果：肺癌组三种标志物水平显著高于肺部良性病变组。对鳞癌和腺癌病理类型的鉴别诊断，CA125最有意义。三种标志物对肺癌的阳性率，联合检测显著高于单项检测，而联合检测的特异度显著低于CEA和CA125，上述差异均具有统计学意义 （P<0.05）。三项均阳性的肺癌，腺癌所占比例显著大于鳞癌;而当CYFRA21-1阳性，同时CA125阴性时，鳞癌所占比例显著大于腺癌。结论：三种标志物联合检测较单项检测可明显提高早期肺癌检测的敏感度，而特异度却显著降低。三种标志物综合分析对早期肺癌的诊断和病理类型的鉴别都具有重要的参考价值。
关键词肺癌;肿瘤标志物;研究对象;联合检测
0 前言
肺癌是目前全球死亡率最高、发病率居第3位的恶性肿瘤，也是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]。近年来，肺癌的发生率及死亡率均不断上升，其中以非小细胞型肺癌（Nonsmall-cell lung cancer，NSCLC）最為常见，其在肺癌患者中发病占比约为80%[2]。早期肺癌患者术后5年生存率高达70%以上[3]。依赖影像学和病理学检查，早期肺癌远比中晚期肺癌更难诊断。早期肺癌在影像学上更易与肺部良性病变混淆，而中晚期肺癌因病灶较大、转移、症状突显、更适合病理检查且更易取得癌细胞等原因，较早期肺癌更易明确诊断。在早期肺癌诊断中充分利用肿瘤标志物便显得非常有价值。然而，目前临床上与肺癌有关的肿瘤标志物尚无高特异性、高敏感性的理想指标。肿瘤标志物单一应用检测存在一定漏诊及误诊率，因此肿瘤标志物联合检测对影像学上易与良性病变混淆的早期肺癌的诊断意义显得尤为重要。本研究为探讨血清CEA、CYFRA21-1、CA125联合检测在早期肺癌诊断中是否能达到很好的效果，从而进一步明确其诊断价值。
1 研究对象与方法
1.1 临床资料
收集2017年1月至2018年12月西安交通大学第二附属医院87例患者资料，分为肺癌组、肺部良性病变组。收治并确诊为Ⅰ期或Ⅱ期（IASLC第八版TNM分期）肺癌的患者47例作为肺癌组，男性35例，女性12例，平均年龄（67.60±5.38）岁;所有患者均有明确病理学结果，不合并其他系统肿瘤及肺部良性病变，均未行化疗、放疗、靶向药物等治疗;按病理类型分为鳞癌18例，腺癌26例，大细胞肺癌3例。良性病变组选取初期影像检查易与早期肺癌相混淆而后确诊为良性病变的患者40例，男性22例，女性18例，平均年龄（63.53±9.12）岁;按病理类型分为单纯肺部感染22例、肺良性结节5例、肺结核9例、矽肺4例。
1.2 检测方法
所有患者均于入院时未治疗前收集血清，早晨空腹抽取静脉血5ml，离心后分离血清进行检测。采用瑞士罗氏公司生产的全自动电化学发光免疫分析仪E602及其原装配套试剂。操作过程严格按标准程序。血清肿瘤标志物阳性结果值为：CEA≥3.4ng/ml、CYFRA21-1≥3.3ng/ml、CA125≥35U/ml。
1.3 统计学方法
采用SPSS22软件进行统计学分析，计量资料经正态分布检验属于偏态分布，采用Mann-Whitney U检验;计数资料用百分比表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果与分析
2.1 肿瘤标志物水平比较
肺癌组患者血清中的三种肿瘤标志物水平均显著高于肺部良性病变组，差异都有统计学意义（P<0.05），见表1。不同病理类型的患者血清CEA、CYFRA21-1、CA125水平比较，腺癌和鳞癌差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.2 三种肿瘤标志物敏感性和特异性比较
肺癌组患者血清中三种肿瘤标志物的阳性率均显著高于肺部良性病变组;对肺癌的敏感性比较，三项联合检测显著高于每项指标单独检测，差异都有统计学意义（P<0.05）;对肺癌的特异性比较，三项联合检测显著低于CEA单独检测，同时显著低于CA125单独检测，差异有统计学意义（P<0.05）;三项联合检测与CYFRA21-1单独检测特异性比较差异无统计学意义（P>0.05），见表3和表4。
对不同病理类型的肺癌而言，CA125的阳性率腺癌显著性高于鳞癌（P<0.05）;CEA对腺癌和鳞癌的阳性率差异无统计学意义（P>0.05），CYFRA21-1对腺癌和鳞癌的阳性率差异亦无统计学意义（P>0.05），见表5。
综上所述，血清CEA、CYFRA21-1及CA125联合检测较单独检测可明显提高肺癌检测的敏感度，对早期肺癌的发现和诊断有较高的临床价值，而特异度则有所降低。CA125阳性的肺癌患者患腺癌的可能性要显著大于鳞癌。
2.3 项目结果组合对不同病理类型所占比例的比较
当肺癌患者血清CEA、CYFRA21-1、CA125都阳性时，腺癌所占比例达100%，显著高于其他组织类型（P<0.05）;而当CYFRA21-1阳性，同时CA125阴性时，鳞癌所占比例显著大于腺癌所占比例（P<0.05），见表6。
3 建议
CEA在肺癌表达较高[4-5]，在临床常被用于肺癌早期诊断、判断愈后及治疗疗效。CYFRA21-1是 NSCLC较敏感的肿瘤标志物，尤其对肺鳞癌的特异度更高[6]。CA125在肺癌的早期诊断、鉴别、愈后等观察上有很高的诊断价值[7-8]。由于CEA、CYFRA21-1、CA125水平与肺癌临床分期呈正相关，如果将所有分期的肺癌纳入研究对象，探讨得出的三指标诊断价值，相对于应用在早期肺癌的诊断时，则可能会出现敏感性和特异性假性偏高。对早期肺癌诊断方法如影像、病理、肿瘤标志物等的研究，孤立的研究一种方法的诊断价值，获得的信息毕竟是有限的。从各方法在临床实际联合应用的角度和解决诊断难点的角度出发，才可对肿瘤标志物用于早期肺癌的诊断价值进行更客观、更实用的评价。
针对51例早期肺癌患者和40例影像检查易与肺癌混淆的肺部良性病变患者，我们分别检测血清CEA、CYFRA21-1及CA125水平。结果显示：第一，肺癌患者的三项指标水平均显著高于肺部良性病变患者。第二，CA125对腺癌敏感度较鳞癌高，对二者的鉴别具有一定的参考价值。第三，三种标记物联合检测的阳性率均高于各单项检测，表明联合检测可明显提高早期肺癌检测的敏感度，对早期肺癌的发现和诊断有较高的临床价值。但由于联合检测较单项检测特异度有所降低，在明确诊断时仍需3项指标进行综合分析，并尽早结合影像学和病理学检查来确诊。
本研究发现，不同病理类型的肺癌患者血清CEA、CYFRA21-1、CA125水平比较，腺癌和鳞癌差异无统计学意义。肿瘤标志物在影像学和病理学尚未明确的早期肺癌更具参考价值，这也正符合肺癌早期诊断困难和肿瘤标志物临床应用的迫切需求。而如果为扩大标本数量，将众多肺癌进展后期和治疗后患者标本纳入实验，并不排除腺癌和鳞癌患者的CYFRA21-1、CA125水平存在显著差异。同理，本实验表明血清三种标志物水平在肺癌早期呈正偏态分布，但并不排除肺癌进展后期或整个发展进程中上述三项水平呈正态分布。本研究未发现CYFRA21-1对鳞癌的敏感度高。在肺癌早期和肺癌进展的后期CYFRA21-1检测对鳞癌的敏感度可能存在显著差别，早期的敏感度差，但并不排除肺癌进展后期敏感度高。
本研究发现，三种标志物联合检测较单项检测特异度有所降低，而并非多数文献报道的无显著差异。分析其原因，我们对肺部良性病变组的纳入，选择经临床初步诊断难于判断良恶性（包括影像学检查结果不明确，病理学初检怀疑未取到病变组织），而后期确诊为良性病变。这与通过肿瘤标志物来明确肺癌诊断的临床实际应用需求相符，我们研究肿瘤标志物对肺癌的诊断价值时，最理想的并非以所有肺部良性病变为参照，而应以容易与肺癌混淆的良性病变为参照。在临床工作中我们也发现很容易确诊的肺部良性病变，其肿瘤标志物水平往往不会超出参考值范围。
通过项目结果组合比较肺癌不同病理类型所占比例，发现其与文献报道[9]的CYFRA21-1与鳞癌相关，而CA125则与腺癌相关相符。
参考文献
[1]Chen WQ， Zheng RS， Baade PD， et al. Cancer statistics in China[J]. CA Cancer J Clin，2016，2（66）：115-132.
[2]叶惠英， 韩珊珊， 叶亚丽.糖类抗原125联合癌胚抗原对非小细胞肺癌的诊断价值[J]. 临床血液学杂志（输血与检验）， 2016， 29（3）：479-481.
[3]李杰红，姚彩霞.肺癌的早期诊断、治疗及护理研究进展[J]. 实用临床护理学杂志，2017， 2（48）：190.
[4]Holdenrieder S， Wehnl B， Hettwer K， et al. Carcinoembryonic antigen and cytokeratin-19 fragments for assessment of therapy response in non-small cell lung cancer： a systematic review and meta-analysis[J]. Br J Cancer， 2017， 116（ 8）：1037-1045.
[5]Zhao W， Yu H， Han Z， et al. Clinical significance of joint detection of serum CEA， SCCA， and bFGF in the diagnosis of lung cancer[J].inter J Clin， 2015， 8（ 8）：9506-9511.
[6]Zhang L， Liu D， Li L， et a. The important role of circulating CYFRA21-1 in metastasis diagnosis and prognostic value compared with carcinoembryonic antigen and neuron-specific enolase in lung cancer patients[J]. BMC Cancer，2017，17（1）：96.
[7]王忠穎.CA125、CA153、CA199、CEA联合检测对肺癌与肺结核的鉴别诊断价值[J].国际医药卫生导报，2016，22（9）：1297-1299.
[8]王爱红，等.血清肿瘤标志物对于原发性支气管肺癌病理类型的判别分析[J].中国医药导报，2017，14（23）：67-70.
[9]史文娟，等.联合检测5种血清肿瘤标志物在肺癌诊断中的意义[J].国际检验医学杂志，2016，37（10）：1411-1413.
