孟姝 孟丽 仇凡
摘 要：牛黄解毒片是临床用清热解毒的代表方剂，但牛黄解毒片在使用中常出现一些不良反应，很多人觉得和其成分雄黄的含砷量有关。本文从造成牛黄解毒片的不良反应的常见原因、牛黄解毒片中所含雄黄及其安全性研究以及砷盐含量测定方法等几个方面进行总结，科学地评价牛黄解毒片的安全性和疗效。并针对牛黄解毒片目前存在的问题提出一些思考， 以便于让人们更好地认识牛黄解毒片，更好地服务于临床，并为牛黄解毒片及其他含砷中药复方制剂合理化标准的制定提供参考。
关键词：牛黄解毒片 不良反应 砷 安全性
中图分类号：R286 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2018）08（a）-0250-02
牛黄解毒片主要由大黄、黄芩、牛黄、雄黄、冰片等8味药材组成的中药制剂，具有清热解毒的作用，为临床常用药物之一。牛黄解毒片处方中的雄黄毒性最强，用量也不小，其主要成分为As2S2，易受热氧化变成As2O3（砒霜），砷的积累是产生毒副作用和不良反应的主要原因，而牛黄解毒片含砷量超标问题已成为人们关注的焦点，严重影响中药及成方制剂在国内外的声誉。2003年1月，新西兰卫生部政府网站公布了因牛黄解毒片中含有砷而被召回的消息， 并提出砷鹽可导致严重的恶心呕吐、皮肤损害、出血性肠胃炎、心律失常、抽搐和麻痹等[1]。英国药品和保健产品管理局转载了此消息，警示公众勿服用此药，以免引起严重不良反应[2]。牛黄解毒片是否会对人体产生重大伤害，砷总量较高是否一定会导致安全性问题？本文从牛黄解毒片的组方及其不良反应、牛黄解毒片中所含雄黄及其安全性评价、牛黄解毒片中含砷量及其含量测定方法研究等几个方面进行总结，科学地评价牛黄解毒片的安全性和有效性，以便于让人们真正地认识牛黄解毒片，更好地服务于临床。
1 牛黄解毒片的组方及其不良反应研究
《中国药典》2015版一部记载的牛黄解毒片处方如下：人工牛黄5g、雄黄50g、石膏200g、大黄200g、黄芩150g、桔梗100g、冰片25g和甘草50g，制成1000（大片）或1500（小片），或包糖衣或薄膜衣[3]。其中，起主要药效的成分为大黄和黄芩，此外，雄黄的用量也比较多，毒性最强，雄黄的主要成分为As2S2，易受热氧化变成As2O3（砒霜），砷的积累是产生毒副作用和不良反应的主要原因。
顾冰根据临床多例牛黄解毒片不良反应的文献分析，结果发现牛黄解毒片的主要不良反应为皮肤损害、胃肠系统损害等，主要症状以皮疹、发热、过敏反应、腹泻等最为常见[4]。本文总结了相关文献资料，分析牛黄解毒片引起不良反应的原因，发现超剂量用药、不对症用药、长期用药等不合理用药现象占较大比例。田平对88例牛黄解毒片不良反应发生的规律及特点进行分析，观察服用剂量与不良反应之间的关系，发现用药过量患者不良反应发生情况明显多于正常用药组患者[5]。姜艳等通过对600多张含有牛黄解毒片的处方进行分析，发现超剂量处方高达40%。高兵[7]分析128例门诊牛黄解毒片小处方中的问题。结果47例超量用药者，占36.72%；57例不对症用药者，占44.53%；13例患者超量且不对症用药，占10.16%；11例为主动要求用药造成超量且不对症用药者，占8.59%[6]。以上这些情况都是造成牛黄解毒片发生不良反应的原因。此外，由于牛黄解毒片属于非处方药，公众购药方便、使用广泛，经常未在医生指导下自行服用，且往往随意增加药量、延长用药时间等，这些长期或者大量使用牛黄解毒片都能造成砷在体内积累，最终造成慢性砷中毒。那么牛黄解毒片含砷是否与其安全性存在必然联系呢？
2 牛黄解毒片中所含雄黄及其安全性研究
2.1 雄黄的功效
雄黄最初记载于《神农本草经》，至今已有二千多年的历史，《中国药典》2015年版一部收载的含雄黄制剂有37种，其在临床上使用广泛，疗效显著，有较高的药用价值。具有解毒杀虫、燥湿祛痰、截疟的功效，主要用于治疗痈肿疔疮、蛇虫咬伤、虫积腹痛、惊痫、疟疾，辛、温、有毒[3]。雄黄虽然有毒，但只要注意用法用量，对症下药，适当服用有益无害。
2.2 雄黄的安全性评价
雄黄的毒性主要与砷盐有关，它的主要成分为As2S2，易受热氧化变成As2O3（俗称砒霜），据报道，口服20mg As2O3即可中毒，100mg可致死。但是雄黄在多高的温度下才会转变成剧毒的砒霜呢？雄黄是硫化物类矿物，当它高于一定温度时会完全分解成硫和砷，遇到空气被氧化生成剧毒的三氧化二砷，这个变化过程在常温下是不会发生的。此外，三价砷和五价砷比较活泼，易与各种蛋白质或酶结合，把蛋白质的结构破坏，并且能抑制酶的活性。雄黄为四价砷，其活性低，且硫分子惰性大，难以与生物大分子结合的，从而使其毒性大大地降低。因此雄黄的毒性远小于其他砷化物，我们不能将雄黄和剧毒砒霜（As2O3）及其他含砷毒物混为一谈。
2.3 牛黄解毒片中砷对用药安全性的影响
牛黄解毒片中雄黄主要成分为As2S2，不溶于水，几乎无毒，在胃肠道不易分解，直接通过粪便排出。叶祖光[8]等通过给大鼠灌胃纯品As2S2，发现血液中检测到的总砷与空白血总砷含量相同，在粪便中检测到的总砷量占给药量的99%，在动物胃肠道组织中未检测到砷，As2S2基本上被排出体外。牛黄解毒片的毒性主要来源于其含有少量毒性较大的可溶性三价砷和五价砷，它们容易与组织细胞中酶系的巯基相结合，从而抑制酶的活性。因此，只要控制牛黄解毒片中三价砷和五价砷的量，就可以极大程度地降低牛黄解毒片的毒副作用。
3 牛黄解毒片中含砷量及其含量测定方法研究
《中国药典》2015年版规定牛黄解毒片必须检查三氧化二砷，依据古蔡氏法，要求牛黄解毒片供试品所显砷斑颜色不得深于标准砷斑。也可制备标准砷溶液和牛黄解毒片供试品溶液，参照药典砷盐检测Ag-DDC法，选择合适的测定波长，考查线性关系，测定样品中可溶性砷含量。
为了更准确地测得可溶性砷盐的含量，根据有关文献记载，测定可溶砷的方法主要有原子分光光度法、原子荧光分析法等。邓德红等采用石墨炉原子吸收分光光度法测定雄黄和牛黄解毒片中可溶性砷的含量。分别取雄黃和牛黄解毒片各0.5g，加5mL硝酸和1mL双氧水，采用微波消解仪进行消解，采用石墨炉原子吸收分光光度法测定砷含量。结果砷含量在0～20μg/L浓度范围内与其吸光度呈良好的线性关系，证明该方法简便、快速、灵敏、重现性好，可用于中药中可溶性砷含量的测定[9]。董菊、陈辉等设立牛黄解毒片全方及其不同拆方组，分别用人工胃液或人工肠液处理，然后采用原子荧光光谱法测定并比较不同组可溶性砷的含量。结果发现人工胃液或人工肠液处理后，牛黄解毒片全方组可溶性砷含量明显低于单味雄黄组；牛黄解毒片全方去甘草、黄芩、大黄组可溶性砷含量明显高于牛黄解毒片全方组。说明牛黄解毒片全方配伍对雄黄有减毒作用，并且甘草、黄芩、大黄是减毒的可能药味[10]。陈绍占等采用高效液相色谱-电感耦合等离子体质谱联用技术测定经牛黄解毒片暴露后大鼠血清中的砷形态。方法灵敏度高、提取效率好，实现了多种已知和未知砷形态的同时分离[11]。
4 结语
俗话说“是药三分毒”，任何药物使用不当都有毒副作用，牛黄解毒片中含有的99%的砷均为惰性物质，不被机体吸收，片面地强调总砷的含量势必极端夸大总砷对安全性的影响，在评价牛黄解毒片毒副作用时不提用法、用量、疗程、处方是否合理等与毒性密切相关的具体情况，仅因为“雄黄有毒”，就把造成牛黄解毒片的不良反应归结为药品总砷的超量是缺乏科学依据的。有报道认为复方中的其他组分还可进一步抑制雄黄中砷的释出，如牛黄解毒片中大黄、甘草、黄芩、石膏等可减少砷的溶出达60%～85%。
造成牛黄解毒片不良发应主要与不合理用药有关，因此牛黄解毒片应在医师的指导下进行购买使用，提醒患者不能过量、久服以及滥用药物，避免出现慢性砷中毒，确保用药安全。而牛黄解毒片作为临床常用中药，建议加强临床用药评价、长期用药安全性评价，以便于让人们更好地认识牛黄解毒片，更好地服务于临床，并为牛黄解毒片及其他含砷中药复方制剂合理化标准的制定提供参考。
参考文献
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