戎红波+刘永军
摘要：圆锥角膜作为致盲性眼病，对我国的青少年视力健康和社会生产力产生了巨大的影响。通常疾病确诊后已属中后期，只能选择角膜胶原交联术、深板层角膜移植术和穿透性角膜移植术。而手术治疗的效果、费用及角膜供体选择不尽相同，为了我国手术治疗圆锥角膜的药物经济学评价提供参考依据，以便卫生资源有效配置，筛选了国内外相关的经济学评价研究进行探讨。
关键词：角膜移植术；角膜胶原交联术；圆锥角膜；经济学评价
中图分类号：F24文献标识码：Adoi：10.19311/j.cnki.16723198.2017.06.042
1圆锥角膜疾病背景
圆锥角膜（Keratoconus，KC）是一种以中央角膜基质变薄，向前突出呈圆锥形为特征的常见眼部疾病。它会使角膜失去正常弧形，导致角膜光学性能严重降低，从而造成高度不规则近视散光和不同程度的视力损害，是一种非炎性、慢性、进展性、角膜局部扩张性疾病。圆锥角膜发病率一般在0.05%-0.23%之间，但不同种族之间存在差异，如欧美为0.02%，日本为005%，我国为0.04%。该病发病年龄一般在6-29岁，在青春期有较快进展倾向。由于患者对早期产生的类似近视的症状不够重视，通常待至中后期造成角膜穿孔、失明。
全球圆锥角膜和扩张性疾病小组在2015年提出指南和共识，轻症的圆锥角膜可以采用角膜接触镜或框架眼镜矫正视力，但是随着疾病进展，为防止急性基质水肿、角膜穿孔等严重并发症的产生，就必须采用手术治疗。目前常采用的手术方法有胶原交联术（Collagen crosslinking，CXL）、深板层角膜移植术（Deep anterior lamellar keratoplasty，DALK）和穿透性角膜移植术（Penetrating keratoplasty，PK）。CXL是用紫外线激活核黄素，使其形成活性氧族，诱导角膜产生胶原纤维直径增粗、提高对多种降解酶的抵抗等多种生物学效应，从而使角膜基质增加机械强度，避免病情恶化的一项微创手术。DALK是指去除患者角膜上皮层、前弹力层和基质层，完全保留患者的后弹力层和内皮细胞层的角膜移植术。而PK是指将包括角膜内皮层在内的全层角膜移植到受体眼的角膜移植术。
2国外手术治疗圆锥角膜的经济学评价研究现状
由于CXL、DALK和PK的治疗成本、治疗效果和不良反应等具有较大差异，因此国外的部分学者也针对这几种治疗方案进行了药物经济学评价。
Koo T S等人选取了从1991年1月至2009年1月，在新加坡国立眼科中心进行过角膜移植的148例圆锥角膜患者，其中46例进行DALK，102例进行PK。通过对1年的成本和效用数据进行处理，系统评价两种干预措施的经济性和安全性。Fj V D B等人从荷兰格罗宁根大学附属医院眼科中心收集了28例DALK和25例PK的随机临床对照试验。对患者的术前和术后3，6，12个月的生命质量进行测量。英国的Salmon H A等人则前瞻性的选取了1000例青年轻度圆锥角膜患者，500例进行CXL，300例PK，200例DALK。通过建立以四周为一个循环周期，时间范围为25年的Markov模型同时评价这三种干预措施。
2.1研究角度和成本变量
以上三篇文献的研究角度均是从国家医保体系出发，药物经济学理论上应考虑直接成本和间接成本。所有研究均把手术相关的医疗成本、用药成本计入其中。此外，Koo T S等人添加了不良反应处理成本，得到DALK $6978，PK $5276；Fj V D B等人得到DALK $8092，PK $6970；Salmon H A等人添加了不良反应处理成本及术后视力矫正成本，得到CXL $2542，DALK $4153，PK $3715。
2.2研究模型和评价方法
Koo T S等人和Salmon H A等人采用成本-效用分析方法，前者运用决策树模型，对PK和DALK的不良反应发生概率、处理方式及成本进行分析；后者建立了Markov模型，将圆锥角膜按Amsler-Krumeich法分为轻度（I级）、中度（II级）和重度（III/IV级）四种疾病状态。而Fj V D B等人则采用了成本-效果分析，通过计量经济模型和SPSS统计软件，可以直接估计增量成本-效果比（Incremental Cost Effectiveness Ratio，ICER）。
2.3健康产出
视力作为评价圆锥角膜临床效果的直接标准，Fj V D B等人通过视觉功能问卷（Visual Functioning Questionnaire，VFQ-25）进行量化得到效果值。Koo T S等人和Salmon H A等人均以Snellen视力表测量的最佳矫正视力作为结果，并通过LogMAR表换算成标准视力值。而这两者对于效用值——質量调整生命年（Quality-adjusted Life Years，QALY）的测量方法却不尽相同。前者借鉴了Lansingh and Carter的回归分析法得出的效用值与视力的回归方程。后者采用了效用值测量工具的直接测量法——时间权衡法（Time Trade-off，TTO）。
2.4经济学评价
Koo T S等人的增量成本-效用比（Incremental Cost Utility Ratio，ICUR）和Fj V D B等人的增量成本-效果比均显示DALK相比PK治疗圆锥角膜更具有经济性。而Salmon H A等人的研究结果显示，针对轻度的圆锥角膜患者，CXL相比DALK和PK更具有经济性。
3国内手术治疗圆锥角膜的经济学评价研究现状
国内目前尚无手术治疗圆锥角膜的经济学评价研究。但王乾辉等人对我国包括圆锥角膜在内的致盲性眼病的疾病经济负担做出了总结。疾病的直接经济负担计算方法包括上下法、二部模型法和直接法，而间接经济负担计算方法中包括人力资本法、摩擦成本法和意愿支付法。然而，研究未给出具体的成本数据，未来需要一个健康综合的指标来评价疾病经济负担，以便卫生资源有效配置。此外，也有一些学者对DALK和PK治疗圆锥角膜进行了荟萃分析（meta分析）。吴静等人纳入了16篇（3篇中文）临床对照试验文献，共4443只眼。结果显示DALK在免疫排斥反应方面优于PK；术后矫正视力方面，DALK和PK的差异无统计学意义。施节亮等人纳入11篇（4篇中文）文献，共2950只眼。结果显示PK在术后最佳矫正视力和屈光力方面有一定优势，但DALK术后发生内皮型排斥反应和内皮衰竭的概率低，安全性更好。由此，两种角膜移植术及CXL，哪一项治疗圆锥角膜在我国更具有经济性还有待学者结合模型及更多的临床对照试验进行深入研究。
4讨论
从国外的经济学评价可看出，针对中重度圆锥角膜，DALK相对PK更具有经济性，且更安全。而对于轻度的圆锥角膜，CXL比两种角膜移植术更具有经济性。国内meta分析提示，PK与DALK在术后矫正视力方面的差异小，甚至PK更优于DALK，但DALK的免疫排斥及其他不良反应发生率低于PK。而另一个不可不考虑的严峻事实是我国角膜捐献这项缺口尤其明显。据统计，当前全国角膜的年需求量约在30万枚到50万枚，但每年只能进行不到5000例的眼角膜移植手术。而DALK相比PK对角膜供体的要求低，可以保留患者的后弹力层和内皮细胞层，但相应的手术技术要求更高更费时。因此，我国尚缺乏相关的经济学评价，有待学者对CXL、DALK和PK治疗不同病程的圆锥角膜做出系统全面的评价，为患者和医疗机构选择合适的治疗方案提供参考。
参考文献
[1]赵旭东，高晓唯.角膜胶原交联术研究进展[J].眼科新进展，2011，31（10）：9981000.
[2]陈小燕，邢健强，王康宏等.深板层角膜移植与穿透性角膜移植视力恢复的差异[J].中国组织工程研究，2010，14（31）：58415844.
[3]Koo T S，Finkelstein E，Tan D，et al.Incremental cost-utility analysis of deep anterior lamellar keratoplasty compared with penetrating keratoplasty for the treatment of keratoconus[J].American Journal of Ophthalmology，2011，152（1）：4047.
[4]Fj V D B，Cheng Y Y，Nuijts R M，et al.Economic evaluation of deep anterior lamellar keratoplasty versus penetrating keratoplasty in The Netherlands[J].American Journal of Ophthalmology，2011，151（3）：449459.
[5]Salmon H A，Chalk D，Stein K，et al.Cost effectiveness of collagen crosslinking for progressive keratoconus in the UK NHS[J].2015，29（11）：15041511.
[6]劉睿，褚仁远，周行涛等.正常角膜及圆锥角膜的生物力学特性比较研究[J].中华眼科杂志，2009，45（6）：509513.
[7]Lansingh V C，Carter M J.Use of Global Visual Acuity Data in a time trade-off approach to calculate the cost utility of cataract surgery[J].Archives of Ophthalmology，2009，127（9）：12051206.
[8]王乾辉，刘妍雨，徐敏.致盲性眼病患者经济负担的研究进展[J].中国中医药咨讯，2010，02（10）：286286.
[9]吴静，崔裕波，王超等.深板层角膜移植和穿透性角膜移植术治疗圆锥角膜疗效meta分析[J].中国实用眼科杂志，2014，32（2）：139142.
[10]施节亮，冯一帆，郁继国等.深板层角膜移植术与穿透角膜移植术治疗圆锥角膜临床疗效的meta分析[J].数理医药学杂志，2012，30（3）：286291.
