刘冬梅 盛继文 张维芬 綦慧敏
摘 要：药物合成反应为药学、制药工程专业的一门重要专业基础课程。该课程以有机合成药物为研究对象，主要研究药物合成的反应机理，反应物的结构、反应条件与反应方向以及反应产物之间的关系，是连接有机化学及药物化学的桥梁课程。如何正确理解桥梁课程的地位、充分发挥其在专业人才培养中的作用成为教学工作者亟待解决的问题。本文以苯妥英的合成为例，介绍如何将药物合成反应与药物化学紧密结合，发挥桥梁课程的作用，促进桥梁课程的建设与发展。
关键词：药物化学 药物合成反应 苯妥英 实验教学
中图分类号：R91 文献标识码：A 文章编号：1674-098X（2017）12（c）-0232-02
药物合成反应作为连接有机化学及药物化学的桥梁课程，在药学专业课程中占有独特的地位[1-2]。药物合成反应课程是对有机化学课程的深入学习，其中涉及许多反应机理，学生学习起来有很大的难度。而在药物化学的教学过程中，由于学时所限，往往只能對一些药物的合成方法简要介绍，对于反应机理、反应注意事项及反应副产物的处理很难全面阐释，而实验课程可以实现理论与实践教学的完美结合，使学生对反应机理及合成过程有深刻的认识。本文通过对苯妥英的合成目标、反应原理及反应步骤等的阐述，旨在介绍一种将理论与实践教学相结合的授课方法，加深学生对所学理论知识的理解与运用的能力，促进桥梁课程的建设与发展。
苯妥英的实验室合成分三步完成：以苯乙醛为原料，在盐酸硫胺的催化下，生成安息香；再经六水合三氯化铁催化，生成二苯乙二酮；二苯乙二酮在碱性条件下与尿素反应，制备得到苯妥英。本文以苯妥英合成的最后一步为例，介绍如何在实验教学中实现理论与实践教学的有机结合。
1 实验目的及要求
任何实验项目都有明确的目的。学生在进入实验室之前可通过预习实验了解实验的目的与要求。该实验的目的为掌握通过二苯乙二酮和尿素制备苯妥英的方法，学习利用理化性质差异分离产物的方法，巩固抽滤及磁力搅拌等实验操作。
2 实验原理
实验前对药物理化性质的了解非常重要，反应条件及产物的处理与药物的理化性质密切相关。苯妥英为白色固体粉末，化学名5，5-二苯基-2，4-咪唑二酮，分子式C15H12N2O2，分子量252.27。苯妥英溶于乙醇，不溶于水。临床常用于治疗癫痫及心率失常，为降低其毒副作用，常用其钠盐。苯妥英的制备以二苯乙二酮为原料，在氢氧化钠存在下，与尿素缩合得到苯妥英钠，经酸化得到苯妥英[3-4]。反应式见公式（1）。
（1）
二苯乙二酮酮羰基碳具有亲电性，尿素的氮原子对其进行亲核进攻，所形成的中间体A在氢氧化钠存在下发生二苯乙醇酸型重排，苯环带着一对电子迁移到邻位羰基碳上，形成中间体B，中间体B上的羟基与氨基发生分子内缩合，脱去一分子水，形成苯妥英。苯妥英可以产生内酰胺（C）-内酰亚胺醇互变异构（D），互变异构体D显弱酸性。乙酸钠与氢氧化钠同时存在时，产生同离子效应，促进苯妥英钠E的生成。加入盐酸，调节pH为6，此时苯妥英钠变为非钠盐形式，即苯妥英F。反应机理如图1所示。
反应中，开始阶段如果氢氧化钠加入速度过快，会使生成的一部分中间体A不能及时发生重排反应，而受到另一个尿素分子的进攻，生成副产物二苯乙炔二脲（G），见公式（2）。
（2）
3 实验步骤
该反应的具体操作步骤为：在放有磁力搅拌子的250mL圆底瓶中，加入二苯乙二酮8g，尿素3g，95%乙醇40mL，15%NaOH 25mL，开始搅拌，加热回流，反应60min。反应完毕，反应液倾入到250mL水中，加入1g醋酸钠，搅拌后放置1h，抽滤。滤除黄色二苯乙炔二脲沉淀。滤液用15%盐酸调至pH6，放置析出结晶、抽滤，结晶用少量水洗，得白色苯妥英粗品。将该产品于50℃干燥40min，称重，计算产率。干燥后的苯妥英产品放入干燥器内保存。
二苯乙二酮不易溶于水，易溶于乙醇，尿素也易溶于乙醇，因此反应加入乙醇作为溶剂，使反应物成为一相，充分反应。反应结束后，把反应液倾入水中加入醋酸钠，促进苯妥英钠的生成。苯妥英钠易溶于乙醇和水，而二苯乙炔二脲不溶于这两种溶剂，二者通过抽滤得以分离。滤液中的苯妥英钠可以通过调节溶液的pH值，使其转化为苯妥英，苯妥英不溶于水，以固体形式从溶液中析出，抽滤后就得到苯妥英。从整个实验过程学生可以知道：苯妥英溶于乙醇，因此起始溶剂乙醇的加入量不宜过多，否则最后会影响苯妥英的析出，降低产率；后处理中所用的250mL水具有稀释乙醇、去除水溶性杂质、便于苯妥英析出的作用；后处理过程中主要利用中间体、副产物及产物之间溶解性的差异，使其相互分离。
4 实验注意事项
实验中为减少副产物的生成，要将氢氧化钠的滴加速度控制为每秒2～3滴，千万不要一次全部加入。同时注意加酸时pH值的变化，不要调过，以免使产物降解。
5 思考题
上述内容讲授完毕后，可以根据实验原理设计一些思考题，如该反应为什么以乙醇为反应溶剂？副产物二苯乙炔二脲是如何生成的？如何降低副产物的生成？反应中如何将产物与副产物分离？反应中加入盐酸的目的是什么？这样整个实验讲授过程首尾照应，促进学生对知识的掌握。药物合成反应中讲授了二苯乙醇酸型重排及机理，该知识点在苯妥英的合成中得到了应用，学生对该反应有了深刻印象。同时，通过该实验增强了学生对知识的分析、理解及运用能力，对知识及课程间的相互关联有了深刻的认识，较好地实现了教学目标。
6 结语
多年来，教学工作者们开展了许多旨在提高教学质量的课程改革，改革内容涉及教学方法、教学手段及教学策略等方面。本文针对如何有效发挥桥梁课程的作用、增强桥梁课程的运用进行了探讨。通过研究笔者发现授课过程中不仅要注重教学方法等的改革，还要注重课程间的衔接。专业课程之间并不是独立的，而是相互交叉，相互渗透，授课教师要注意各课程之间的区别与联系，把握专业课程设置脉络，这样才能事半功倍，提高教学质量。
参考文献
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